培哚普利叔丁胺

培哚普利叔丁胺Peiduopuli Shuding’anPerindopril tert-Butylamine
    
    C19H32N2O5·C4H11N     441.61 
    本品为（2S，3αS，7αS）-1-[（S）-N-[（S）-1-乙氧羰酰基丁基]丙氨酰]八氢-2-吲哚甲酸叔丁铵盐。按无水物和无溶剂物计算，含C19H32N2O5·C4H11N不得少于99.0%。
    【性状】  本品为白色或类白色结晶性粉末。
     本品在水或乙醇中易溶。
     比旋度  取本品，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度应为-66°至-69°。
    【鉴别】 （1）取本品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含20mg的溶液作为供试品溶液；另取培哚普利叔丁胺对照品适量，同法配制，作为对照品溶液。照薄层色谱法（通则0502）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲醇-甲苯-冰醋酸（60：40：1）为展开剂，展开，晾干，置饱和碘蒸气中显色20小时以上。供试品溶液所显两个主斑点的位置和颜色应与对照品溶液相同。
    （2）取本品和培哚普利叔丁胺对照品各适量，分别加流动相A使溶解并稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液，作为供试品溶液和对照品溶液。照有关物质项下的色谱条件，取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
    （3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1204图）一致。
    以上（1）、（2）两项可选做一项。
    【检查】 （2S，3αS，7αS）八氢-1H-吲哚-2-羧酸（杂质I）
    取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含20mg的溶液作为供试品溶液；另取杂质I对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液作为对照品贮备液；精密量取对照品贮备液适量，用甲醇定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液作为对照品溶液。另取对照品贮备液适量，与2%叔丁胺的甲醇溶液等体积混合后，作为系统适用性溶液。照薄层色谱法（通则0502）试验，吸取系统适用性溶液、供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲醇-甲苯-冰醋酸（60：40：1）为展开剂，展开，晾干，以饱和碘蒸气显色20小时以上。系统适用性溶液应显两个完全分离的清晰斑点。供试品溶液如显与杂质I相同的斑点，与对照品溶液的主斑点比较，不得更深（0.25%）。
    立体异构体  取本品，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含2mg的溶液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取含有培哚普利叔丁胺和（±）-1〃-差向-培哚普利（杂质Ⅱ）的混合对照品（杂质Ⅱ含量不低于0.1%）适量，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含2mg的溶液作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法（通则0512）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Intersil ODS-3 C18柱，4.6 mm X 250mm，5μm或效能相当的色谱柱）；以0.15%庚烷磺酸钠溶液（用35%高氯酸溶液调节pH值至2.0）-乙腈-正戊醇（780：217：3）为流动相；检测波长为215nm，柱温为50℃。取系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，培哚普利峰的保留时间约为100分钟，杂质Ⅱ峰的峰高与杂质Ⅱ和主成分峰之间的峰谷比应大于3。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的1.5倍。供试品溶液的色谱中，杂质Ⅱ峰和相对保留时间在0.6～1.4之间的各单个杂质峰面积均不得大于对照溶液的主峰面积（0.1%）。
    有关物质  取本品，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中约含3mg的溶液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液1ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为灵敏度溶液。另取培哚普利叔丁胺对照品与培哚普利拉（杂质Ⅲ）对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含0.2mg的混合溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法（通则0512）测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Agilent Zorbax SB-Cl8柱，4.6mmX 250mm，5μm或效能相当的色谱柱）；以甲醇-磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾2g，加水使溶解，再加磷酸3ml和三乙胺3ml，用水稀释至1000ml）（48：52）为流动相A，以甲醇-水（75：25）为流动相B。按下表进行梯度洗脱，检测波长为215nm，柱温为50℃。取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，培哚普利峰的保留时间约为12分钟，培哚普利峰与杂质Ⅲ峰的分离度应大于6.0。取灵敏度溶液20μl注入液相色谱仪，主成分色谱峰的信噪比应不小于10。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中除叔丁胺峰外，如有与杂质Ⅲ峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍（0.3%）；如有相对保留时间为1.77～1.90的杂质峰[（2S，3αS，7αS）-1-[（S）-N-[（S）-1-甲基乙氧羰酰基丁基]丙氨酰]八氢-2-吲哚羧酸，杂质Ⅳ]，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍（0.4%）；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。供试品溶液色谱图中小于灵敏度溶液主峰面积2.5倍的色谱峰忽略不计（0.05%）。
    时间（分钟）   流动相A（%）   流动相B（%）
    0                100        0
    40               100        0
    41                0        100
    75                0        100
    76               100        0
    90               100        0
    残留溶剂  精密称取本品0.50g，置顶空瓶中，精密加水5ml使溶解，密封，作为供试品溶液；分别精密称取丙酮500mg、二氯甲烷60mg、乙酸乙酯500mg和四氢呋喃72mg，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（通则0861第二法）试验。以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱（0.32mm X 30m，1.8μm）；程序升温：初始温度为40℃，维持18分钟，以每分钟20℃的速率升温至120℃，维持5分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟。取对照品溶液顶空进样，各成分峰间的分离度均应符合要求。再精密量取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃的残留量均应符合规定。
    水分  取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过1.0%。
    炽灼残渣  取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。
    重金属  取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。
    【含量测定】 取本品约0.16g，精密称定，加冰醋酸50ml使溶解，照电位滴定法（通则0701），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于22.08mg的C19H32N2O5·C4H11N。
    【类别】抗高血压药。
    【贮藏】密封，凉暗干燥处保存。
    【制剂】培哚普利叔丁胺片
    附：杂质I
    
    C9H15NO2                169.22
    （2S，3αS，7αS）八氢-1H-吲哚-2-羧酸
    杂质Ⅱ[（±）-l〃-差向-培哚普利]
     
    C19H32N2O5   368.47
    杂质Ⅲ[（培哚普利拉）
    
    C17H28N2O5   340.41
    杂质Ⅳ
    
    C20H34N2O5   382.50
    （2S，3αS，7αS）-1-[（S）-N-[（S）-1-甲基乙氧羰酰基丁基]丙氨酰]八氢-2-吲哚羧酸