恩曲他滨 Enqutabin Emtricitabine C8H10FN3O3S 247.24 本品为(2R,5S)-5-氟-1-[2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶。按干燥品计算,含C8H10FN3O3S应为98.0%~102.0%。 【性状】本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末,微臭。 本品在水或甲醇中易溶,在无水乙醇中略溶,在乙酸乙酯或二氯甲烷中不溶。 比旋度 取本品,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含2.5mg的溶液,依法测定(通则0621),比旋度为-105°至-115°。 【鉴别】(1)取本品适量,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含15μg的溶液,照紫外-可见分光光度法(通则0401)测定,在235nm与280nm的波长处有最大吸收;吸收系数()分别为325~355与350~380。 (2)在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 (3)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致(通则0402)。 【检查】酸度 取本品0.10g,加水10ml溶解后,依法测定(通则0631),pH值应为5.0~7.0。 氯化物 取本品0.10g,加水25ml与稀硝酸10ml使溶解,加水稀释至40ml,作为供试品溶液,依法检查(通则0801),与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照溶液比较,不得更浓(0.05%)。 硫酸盐 取本品0.50g,加水40ml与稀盐酸2ml使溶解,作为供试品溶液,依法检查(通则0802),与标准硫酸钾溶液3.0ml制成的对照溶液比较,不得更浓(0.06%)。 异构体 取本品约10mg,精密称定,置10ml量瓶中,加甲醇1ml使溶解,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;精密量取适量,用流动相定量稀释制成每1ml中约含3μg的溶液,作为对照溶液。照高效液相色谱法(通则0512)测定。用多糖衍生物类手性色谱柱(CHIRALPAK AD-H,4.6mm×250mm,5μm或效能相当的色谱柱);以正己烷-乙醇-甲醇-三氟醋酸-二乙胺(800:150:50:1:1)为流动相;检测波长为280nm。取恩曲他滨异构体检查系统适用性试验混合对照品5mg,加甲醇0.5ml使溶解,用流动相稀释至5ml,作为系统适用性溶液。取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,恩曲他滨峰与非对映异构体峰(相对保留时间约为1.2)的分离度应大于3.0。精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有异构体峰,对映异构体峰(相对保留时间约为0.6)面积乘以1.11后不得大于对照溶液的主峰面积(0.3%),非对映异构体峰(相对保留时间约为1.2和1.3)面积乘以1.35后均不得大于对照溶液主峰面积的2/3(0.2%)。 有关物质 取本品适量,精密称定,加流动相A溶解并稀释制成每1ml中约含0.75mg的溶液,作为供试品溶液。精密量取适量,用流动相A定量稀释制成每1ml中含0.75μg的溶液,作为对照溶液。另取杂质Ⅰ对照品、杂质Ⅱ对照品、杂质Ⅲ对照品、杂质Ⅳ对照品和杂质Ⅴ对照品各适量,精密称定,加流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中各约含0.75mg的溶液,作为对照品贮备液。精密量取上述供试品溶液和对照品贮备液各适量,用流动相A定量稀释制成每1ml中含恩曲他滨与各杂质对照品各为0.75μg的混合溶液,作为对照品溶液。照高效液相色谱法(通则0512)测定,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;取1.54g/L的醋酸铵溶液,用冰醋酸调节pH为4.0,作为流动相A,乙腈为流动相B。按下表进行梯度洗脱,柱温为40℃,检测波长为280nm。 ---------------------------------- 时间(分钟) 流动相A(%) 流动相B(%) ---------------------------------- 0 98 2 10 80 20 20 40 60 35 20 80 40 20 80 41 98 2 50 98 2 ----------------------------------- 取对照品溶液20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图,各杂质的相对保留时间见下表,恩曲他滨峰与杂质Ⅳ峰的分离度应大于5.0。再精密量取供试品溶液、对照品溶液与对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质Ⅲ、杂质Ⅳ与杂质Ⅴ按外标法以峰面积计算,分别不得过0.1%、0.3%、0.2%、0.2%与0.1%;其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.1%),所有杂质的总和不得过1.0%。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.5倍(0.05%)的峰忽略不计。 杂质相对保留时间表 ----------------------------------- 杂质 相对保留时间 ----------------------------------- Ⅰ 0.46 Ⅱ 0.70 Ⅲ 0.87 Ⅳ 1.13 Ⅴ 2.82 ------------------------------------ 残留溶剂 甲醇、乙醇、四氢呋喃与苯 取本品约0.2g,精密称定,置顶空瓶中,精密加入10% N,N-二甲基甲酰胺2ml使溶解,密封,作为供试品溶液。精密称取苯约20mg,置100ml量瓶中,用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度,摇匀,精密量取1ml,置100ml量瓶中,精密加入N,N-二甲基甲酰胺9ml,另精密称取无水乙醇约0.5g、甲醇约0.3g、四氢呋喃约72mg,置同一量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,置50ml量瓶中,用10% N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度,摇匀,精密量取2ml,置顶空瓶中,密封,作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(通则0861第二法)测定,用100%聚二甲基硅氧烷为固定液(或极性相近)的毛细管柱;起始温度为40℃,维持4分钟,以每分钟5℃的速率升温至180℃,保持1分钟;检测器温度为250℃;进样口温度为200℃。顶空瓶平衡温度为80℃,平衡时间为30分钟。取对照品溶液顶空进样,各峰间的分离度应符合要求。取供试品溶液和对照品溶液分别顶空进样,记录色谱图。按外标法以峰面积计算,均应符合规定。 正己烷 取本品适量,加N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀释制成每1ml约含0.1g的溶液,作为供试品溶液;精密称取正己烷约29mg,置100ml的量瓶中,用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,置50ml的量瓶中,用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(通则0861第三法)测定,用100%聚二甲基硅氧烷为固定液(或极性相近)的毛细管柱;起始温度为40℃,维持4分钟,以每分钟5℃的速率升温至180℃,保持1分钟;检测器温度为250℃;进样口温度为200℃。精密量取供试品溶液和对照品溶液各1μl,分别注入气相色谱仪,记录色谱图。按外标法以峰面积计算,应符合规定。 干燥失重 取本品,在105℃干燥3小时,减失重量不得过0.5%(通则0831)。 炽灼残渣 取本品,置铂坩埚中,依法检查(通则0841),遗留残渣不得过0.1%。 重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(通则0821第二法),含重金属不得过百万分之二十。 【含量测定】照高效液相色谱法(通则0512)测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以水-甲醇(80:20)为流动相;检测波长为280nm,柱温为40℃。取恩曲他滨10mg,置100ml量瓶中,加1mol/L盐酸溶液3ml,水浴加热30分钟,用1mol/L的氢氧化钠溶液调至中性,用水稀释至刻度,取20μl注入液相色谱仪,恩曲他滨峰与相对保留时间约为1.3的杂质峰(杂质Ⅳ)的分离度应大于5.0。 测定法 取本品约10mg,精密称定,置100ml量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液,精密量取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另精密称取恩曲他滨对照品,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。 【类别】抗病毒药。 【贮藏】密封,干燥处保存。 【制剂】恩曲他滨胶囊 附: 杂质Ⅰ C4H4FN3O 129.09 5-氟胞嘧啶 杂质Ⅱ (恩曲他滨氧化杂质) C8H10FN3O4S 263.25 (2R,3R,5S)-5-氟-1-[2-羟甲基-3-氧代-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶 杂质Ⅲ(拉米夫定) C8H11N3O3S 229.26 (一)-1-[(2R,5S)-2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶 杂质 Ⅳ C8H9FN2O4S 248.23 (2R,5S)-5-氟-1-[2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]尿嘧啶 杂质Ⅴ C18H26FN3O4S 399.48 5-(2R,5S)-5-[5-氟-4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基]-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷醇酯
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