人用马免疫血清制品总论
  1  概述
  人用马免疫血清制品,系指用毒素、类毒素、细菌、病毒或其他特异性抗原免疫马匹后,采集高效价血浆,经酶解、提取和纯化后制备而成的、主要含F(ab')2或Fab片段的免疫球蛋白制品。临床上用于某些感染性疾病(如破伤风、狂犬病)和毒蛇咬伤的治疗和预防。本总论是对人用马免疫血清制品的通用性技术要求,具体品种还应符合本版药典各论的相关要求。
  2  生产用马匹
  2.1  马匹的选择
  马匹应无任何传染病,体质健康,营养程度中等以上,年龄以4~15岁为宜。不得采购青毛、全白等淡色的马匹,不得在疫病流行地区采购马匹,不得购入使用过青霉素或其他β-内酰胺类抗生素、人血液制品的马匹。
  2.2  生产用马匹的管理
  生产用马匹应专用于免疫血清的制造。
  马匹的检疫、饲养、管理、治疗、剖检和尸体处置等应符合国家农业主管部门的相关要求。免疫不成功的马匹可淘汰,或在不产生安全隐患的前提下转用于其他种类抗原免疫。马匹饲料的来源应可控,不得加入动物源性蛋白质。
  新购入的马匹应隔离检疫,检疫期为3个月,必要时,可进行破伤风预防接种。生产用马匹不得使用青霉素、其他β-内酰胺类抗生素或链霉素,如使用其他抗生素,应评估所用抗生素对马免疫血清制品的潜在影响,并间隔一定时间至抗生素作用消退后再采集血液或血浆。接种过活疫苗的马匹,也应间隔适当时间后再采集血液或血浆。
  2.3  马匹外源感染因子检查
  应符合本版药典“生物制品生产及检定用实验动物质量控制”(通则3601)的相关要求。除另有规定外,应至少每隔半年检查一次。外源感染因子检查不合格的马匹,不得用于免疫和采血。
  3  制造
  3.1  基本要求
  生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关要求。生产质量管理应符合现行版《药品生产质量管理规范》的要求。生产过程使用的原材料和辅料应符合本版药典“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”要求。马免疫血清制品的病毒安全性应符合“生物制品病毒安全性控制”的相关要求。
  应采用批准的生产工艺进行生产,生产工艺应经验证。
  3.2  马血清/血浆制备
  3.2.1  抗原与佐剂
  应选择适宜的抗原和佐剂用于马匹免疫,免疫用抗原应具有较好的免疫原性,佐剂应优质、安全、高效、无抗原性,且不得含有人体来源的大分子成分。
  用于免疫的抗原和佐剂成分应来源清晰可追溯,制备工艺稳定且具有全面的质量控制要求,每批抗原和佐剂使用前应进行关键质控项目的检定并符合要求。抗原应进行无菌检查,不合格者应予废弃;佐剂应采用经验证的方法进行灭菌。
  抗原和佐剂的配制和分装应在无菌操作下进行。
  应根据抗原特性选择适宜的条件进行保存。
  3.2.2  马匹免疫
  马匹免疫一般分为基础免疫和加强免疫两个阶段,应根据抗原的免疫原性和马匹的反应性确定免疫程序。除另有规定外,应按批准的免疫程序进行。
  3.2.3  血浆采集
  采血前应对马匹进行检查,如出现任何与免疫接种无关的病理状态,该马匹不能用于血浆采集。与异常马匹处于同一动物群组中的其他马匹,应评估使用这些动物对产品安全性的影响。
  发现外源感染因子检查不合格的马匹应予以追查,前次检疫以后的血浆及被该血浆污染的半成品和成品应予废弃。
  抗体效价检测合格的免疫马匹可进行采血,采血前至少6小时以内不喂精饲料。马血清/血浆采集量应根据马匹体重及健康状况确定。采血所用抗凝剂应无菌、无热原,不含抗生素,细菌内毒素含量应不高于5.56EU/ml(通则1143凝胶限度试验)。
  3.2.4  血浆分离
  应对采集血浆的马匹编号,使每匹马的血浆可溯源。血清/血浆分离场地应与动物饲养区和生产制备区域隔离。可采用单采血浆机或人工方式采集血浆,人工采集血浆时,至少应在D级条件下进行血浆分离。凡与血液或血浆直接接触的器具及溶液等使用前均应进行灭菌处理。
  采集的血清/血浆在进一步加工前如需存放,应采取预防微生物污染的措施,可加入适当的抑菌剂,以控制产品的微生物负荷。应在确定有效抑菌浓度的基础上尽可能减少抑菌剂用量。血浆采集如需添加抑菌剂,应尽可能与生产过程采用同一种抑菌剂;如添加不同抑菌剂,应在成品中分别检测并规定限度要求。生产过程中使用的有机溶剂,应符合本版药典的相关要求(通则0861)。
  3.2.5  血浆检测
  合并血浆应进行抗体效价检测,血浆抗体效价应符合各论相关要求。人工方式采集血浆时,应对分离后的血浆取样进行微生物限度检查,微生物限度检查应符合本版药典相关要求(通则1105、通则1106与通则1107),需氧菌总数应不高于102 CFU/ml、霉菌和酵母菌总数应不高于101CFU/ml。
  3.3  血浆保存
  血浆应于2~8℃避光保存,应根据长期稳定性数据确定血浆保存期限,除另有规定外,血浆保存期限应不超过5年,保存期间,如发现有明显的溶血、染菌及其他异常现象,不得用于生产。
  3.4  原液
  将血浆混合并适当稀释后,可经胃酶消化、硫酸铵盐析分离提取,再经吸附、过滤和柱色谱等工艺进行纯化,纯化产物经除菌过滤,即为原液。原液可在适宜条件下放置一定时间,存放温度和时间应依据稳定性试验结果确定。
  原液应取样进行无菌、热原检查和抗体效价测定,并符合相关规定。
  3.5  半成品
  检定合格的原液,按成品规格以灭菌注射用水或适宜的稀释剂进行稀释,调整效价、蛋白质浓度、pH值及氯化钠含量等,经除菌过滤后即为半成品。半成品配制后应尽快分装。半成品应取样进行无菌检查(通则1101)并符合规定。
  3.6  成品
  3.6.1  分包装和规格
  成品的分批、分装和包装应符合“生物制品分包装及贮运管理”的规定。规格应标注每支/瓶的抗体效价和体积/复溶体积,如同一品种可用于预防和治疗两种用途,应分别标注用于预防和治疗的抗体效价。
  3.6.2  质量检定
  应根据制品的关键质量属性、生产工艺特点和风险控制要求,制定相应的质量控制要求,以保证制品的安全性、有效性和批间一致性等。成品的检定项目一般包括鉴别试验、物理检查、化学检查、纯度、效价测定和产品相关杂质检查、工艺相关杂质检查,以及一般安全性检查(如无菌检查、热原检查等)。
  马免疫血清制品是由动物血清/血浆制备的IgG片段,产品相关杂质包括完整IgG分子和小分子降解产物,尤其是完整IgG分子是临床上过敏反应发生的主要原因,应严格控制其含量,检测方法和限度要求应符合相关各论要求。
  工艺相关杂质包括血浆分离提取过程中使用的各种化学试剂,如盐析工艺使用的硫酸铵等,应采用适宜的方法对相关工艺杂质进行检测,残留量限度应符合相关各论要求。
  抗体效价和比活性(即单位蛋白质含量的抗体效价)是与制品有效性相关的关键质量属性,反映制品对特异性抗原的中和能力。抗体效价测定一般采用动物中和试验法,通过与已知效价水平的标准品(参考品)进行比较,确定供试品的抗体效价;也可采用其他经批准的方法测定抗体效价。
  4  保存、运输及有效期
  应符合“生物制品分包装及贮运管理”规定,除另有规定外,成品应在2~8℃避光保存和运输。自生产之日起,按批准的有效期执行。
  5  使用说明
  应符合“生物制品分包装及贮运管理”规定和批准的内容。
  6  标签
  应符合“生物制品分包装及贮运管理”规定和批准的内容,标签标示至少应包括以下内容:
  (1)每支/瓶或每1ml的活性单位(效价);
  (2)每支/瓶标示体积;
  (3)有效期。


审核人:板栗好好吃、snow200289
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